Один из самых известных храмов Петербурга. Заложен 18 июля 1764 года по проекту архитектора Александра Виста. 6 августа 1766 года во время сооружения свода рухнул купол, архитектор был арестован, строительство прервано, после расследования причин аварии продолжено тем же архитектором.
В 1797 году повелением императора Павла I Андреевский собор назначен капитульным (орденским, в нем происходили награждения орденом Андрея Первозванного), над храмом был установлен барельеф с изображением ордена.
В 1798 году внутри собора исполнена лепка, вокруг выстроена ограда с часовней, в 1813 году храм заново расписан.
В 1834 году храм стал отапливаемым. В 1848-1850 годах построены боковые приделы - во имя Успения Божией Матери и во имя святого Николая.
В 1850 году заново покрыты железом и позолочены главы собора и колокольня на 10 колоколов.
В 1854 году к храму приписана часовня Святителя Николая на Благовещенском (с 1855 года Николаевский) мосту.
В 1857-1858 годах интерьер собора был заново отделан, расширен иконостас, в 1878-1879 годах перестроена ограда и часовня, в 1890 году к алтарю пристроена пономарня, в 18997 году расширена сама алтарная часть.
В 1922 году из собора большевиками были изьяты церковные ценности, прихожане активно противостояли изьятию. Сам собор был захвачен группой священников-обновленцев, пошедших на сотрудничество с Советской властью, и присвоивших в конце 1930 годов храму статус кафедрального.
В начале 1920 годов были снесены часовня и ограда собора, в 1928 году сняты и переплавлены колокола, в 1930 году снесена часовня на Николаевском мосту. В 1937 году на средства прихода произведено научное обследование иконостаса и икон, иконостас позололочен и отреставрирован. При этом была изъята и передана в Русский музей находившаяся в храме икона Крестовоздвижения XVII века с портретом царя Алексея Михайловича и патриарха Никона.
11 июля 1938 года собор был закрыт, с куполов сняты кресты, здание передано под производство, была произведена частичная перепланировка помещений, нижняя часть иконостаса зашита фанерой.
В годы Великой отечественной войны в здании храма были размещены средства ПВО. В результате артобстрелов и авиаударов пострадали фасады и крыша храма, выбиты стёкла, иконостас и интерьер получили сильные повреждения.
В 1947 году здание было частично восстановлено и передано научной организации. В 1968-1970 годах была начата реставрация фасадов и интерьера храма, настенной живописи и иконостаса, однако была закрашена живопись в куполе.
В 1988 году при храме учреждена православная община, в 1989 году в соборе был отслужен первый, после его закрытия, молебен.
Церковь передана верующим 10 декабря 1992 года, была начата ее реставрация. В церкви сохранился один из старейших в городе резной деревянный 17-метровый золоченый иконостас XVIII века, вместе с образами Николая Чудотворца и Александра Невского, находившимися в храме с самого его основания.
Среди других святынь храма особо чтимые прихожанами образ Божией Матери «Нечаянная Радость», две иконы Андрея Первозванного (1728 года и аналойная с частицей мощей апостола). Также частицу мощей Андрея Первозванного содержит алтарный образ апостолов Андрея и Филиппа.
При храме действует приходская школа.